En abril de 1482 comenzó la construcción en Ávila del Monasterio de Santo Tomás bajo la dirección del arquitecto Martín de Solórzano. Muerto su inicial mecenas, Hernán Núñez Arnalte, sería su esposa María Dávila y sobre todo el fraile dominico Tomás de Torquemada quienes terminarían de financiar unas obras que contarían también con el patrocinio de los Reyes Católicos.
Nueve años después, en 1491, fueron quemados en la hoguera en la ciudad ocho personas (dos judíos y seis conversos) acusados de llevar a cabo un asesinato ritual de un niño conocido como el Santo Niño de La Guardia, según el cual había sido crucificado. Este episodio supuso el ansiado detonante que condujo a la firma, en marzo de 1493, del Edicto de Granada, que decretó la definitiva expulsión de los judíos de todos los reinos de la Península. Torquemada, inquisidor general y uno de los últimos promotores de los libelos de sangre o alegatos antisemitas, decidió entonces centralizar en el recién inaugurado Monasterio de Santo Tomás la labor de la Inquisición, haciendo uso para ello de un intenso aparato propagandístico.
Pedro Berruguete, que había trabajado en la catedral de Toledo, fue contratado por el inquisidor para poner en marcha su ambicioso proyecto. En 1493 había dado ya por finalizado el retablo mayor dedicado a Santo Tomás de Aquino (único de sus trabajos en el Monasterio que se conserva in situ) y desde ese año y hasta 1499 llevó a cabo los otros dos importantes conjuntos que fueron trasladados al Museo de la Trinidad y desde allí al Museo del Prado en el siglo XIX: los retablos de Santo Domingo y de San Pedro Mártir. Además de su indiscutible consideración de obras maestras, lo más interesante radica en su capacidad de adaptarse a las exigencias del comitente. En los conjuntos, además de narrar los principales episodios de las vidas de los dos santos dominicos, un análisis profundo permite detectar una serie de innovaciones iconográficas que les otorga un evidente sentido inquisitorial y dogmático. Entre estos recursos, destaca la aparición de la inscripción «Inquisidor» en la aureola de la figura de Santo Domingo, que aplasta además con su cruz a un perro demoníaco, símbolo de la herejía. En otra tabla directamente ordena la quema de libros prohibidos. 
Los tres retablos comparten su intención de monumentalizar la figura de los santos y de poner en valor su papel como defensores de la ortodoxia cristiana, por encima de cualquier otra consideración. Negando, además, la posibilidad de que la conversión pueda redimir a un judío, lo que apoya de una manera directa las principales tesis de la Inquisición española, que nunca confió en los conversos.
Todo este programa alcanza su cénit en la tabla del Auto de fe presidido por Santo Domingo de Guzmán, ubicado en origen en la sacristía del monasterio y actualmente también en el Museo del Prado. En ella, el santo preside el tribunal inquisitorial dispuesto a juzgar a una serie de herejes señalados con el sambenito y conducidos por frailes de la Orden. El primer auto de fe había tenido lugar en Sevilla en 1481, por lo que es posible que lo que Berruguete representó en la pintura se acerque a lo que se había vivido en la ciudad andaluza, aunque sin renunciar evidentemente a determinadas licencias, producto también de las exigencias de Torquemada.
Su formación en Italia permite a Berruguete no solo hacer un uso más o menos sobresaliente de la perspectiva lineal o del punto de vista bajo aprendido de Mantegna, sino aplicar asimismo movimiento y naturalidad al tratamiento de las anatomías de las figuras, lo que probaría que aprendió de los modelos clásicos durante su posible estancia en la corte del Duque de Urbino. Todo ello, no obstante, choca con la importancia que le concede al dibujo, lo que invita a pensar que sus lecciones no eran del todo aceptadas en Castilla. Disimula esa modernidad con el uso del oro y de otros elementos heredados del gusto flamenco, como la representación detallada de elementos secundarios. Algo que se une a su capacidad de reproducir la realidad castellana mediante la utilización de elementos góticos y mudéjares en las arquitecturas que enmarcan sus escenas.